2023年7月尚未结束，喜讯频现！液-液相分离（Liquid–liquid phase separation，LLPS）作为细胞区室化的重要调控机制，通过动态形成生物分子凝聚体，参与转录调控、信号传导、应激响应以及表观遗传重塑等多种生理活动。LLPS领域的研究成果层出不穷，仅在本月17号之前，就有49篇相关论文发表，其中80%来自一区，令人欣喜！科研之路的顺利与否，首先要选好方向。近年来，液-液相分离（LLPS）在生物医学领域成为热点研究，尤其在癌症生物学中，揭示了多层次的调控机制和治疗潜力，并扩展到神经退行性疾病（如ALS）、自身免疫病和心血管疾病等领域，同时展现出多种研究方向的可能性。
具体研究方向包括：
- 液-液相分离与靶向药物疗法的结合
- 液-液相分离与肿瘤微环境的调控
- 液-液相分离与疾病转录调控的关联
在实际研究中，科研者可以采取以下步骤：
- 筛选目标分子或蛋白
- 使用在线工具如IUPred2/PONDR预测关键蛋白的液-液相分离（LLPS）潜能
- 中断相分离以探讨调控转录机制
- 进行体内外LLPS观察
- 筛选化合物以发现抑制剂
- 通过药物干预验证体内外功能
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值得一提的是，近期有一篇128分的研究论文，通过多组学与实验验证，揭示了WDR3相分离在骨肉瘤中的关键作用，为LLPS驱动的肿瘤治疗提供了重要依据。该研究于2025年7月11日发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》，题目为《WDR3 undergoes phase separation to mediate the therapeutic mechanism of Nilotinib against osteosarcoma》。该研究运用生物信息学方法筛选出与骨肉瘤预后相关的LLPS生物标志物，并探讨其与免疫环境和药物敏感性的关系。
研究分为以下几个部分：
1. 生物信息学筛选
该部分从整合的GEO和TARGET数据库中获取124例骨肉瘤患者的转录组数据，结合正常样本进行比较，筛选出与LLPS相关的差异表达基因（DEGs）的交集，共473个基因。
在预后模型构建中，通过Cox回归和LASSO分析识别出5个关键基因（ANXA10、MYC、TIMM8A、WASF3、WDR3），并构建风险评分模型以验证其预测效能（AUC07）。
2. 分子机制验证
WDR3的功能通过qPCR和西方墨点法证实其在骨肉瘤细胞（U2-OS、HOS、MG-63）中高表达。功能实验显示，敲低WDR3抑制了细胞增殖、迁移和侵袭（体外实验），并且减小了小鼠移植瘤的体积（体内实验）。
在LLPS特性方面，重组WDR3蛋白在低盐和高浓度条件下形成液滴，荧光恢复实验（FRAP）表明其具有液态行为。同时，对WDR3的固有无序区（IDR）进行预测，突变其关键区域（231-257位氨基酸）会破坏液滴形成，而与hnRNPA1的IDR融合则能挽救相分离能力。
3. 药物机制
分子对接分析显示，WDR3与尼洛替尼的结合能最低（-93 kcal/mol），形成稳定的复合物（氢键、疏水相互作用）。治疗实验表明，尼洛替尼可抑制WDR3的mRNA及蛋白表达，减少LLPS凝聚体的形成，从而抑制骨肉瘤的进展（体内外均验证）。
生物信息学分析成功筛选出5个具有骨肉瘤预后预测价值的LLPS相关生物标志物。这些预后基因与免疫细胞浸润、肿瘤免疫逃逸及药物敏感性显著相关。尤其是WDR3作为骨肉瘤预后风险因子，其在转染的U2-OS细胞和异种移植小鼠模型中下调，可显著抑制骨肉瘤的恶性进展。更为重要的是，WDR3可在U2-OS细胞内部形成液滴结构，其凝聚体在荧光漂白后表现出典型的液态行为恢复特征。IDR突变会损害WDR3的相分离能力，而与hnRNAP1的IDR融合则可挽救其突变导致的相分离异常。此外，尼洛替尼治疗在体内外均能改善骨肉瘤的进展，并抑制WDR3相分离凝聚体的形成。
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