题目：空间蛋白转录组研究揭示边界性卵巢肿瘤的分子特征及其侵袭进展

研究背景

低级别浆液性卵巢癌（LGSC）是一种源于浆液性边界性肿瘤（SBT）的低侵袭性恶性肿瘤，其临床特点包括生长缓慢和广泛转移，然而对传统化疗的反应相对较差，且预后较为不理想。尽管SBT与LGSC在突变特征上有一定的重叠（如KRAS/BRAF/ERBB2突变），但具体的转化路径和调控机制仍不清楚，尤其是在SBT中部分有微乳头结构的中间态病灶是否代表更高的风险，以及LGSC如何逐步在空间层面上建立侵袭能力。本研究利用空间转录组平台GeoMxDSP和空间蛋白组平台，对SBT向LGSC演化的空间分子图谱进行了系统描绘，重点聚焦于上皮细胞、肿瘤基质及其相互作用的空间转录特征，重建了恶性肿瘤进展过程中的关键通路和潜在靶点，为转化治疗策略提供了新的分子依据。

实验设计与技术措施

本研究纳入了来自多位患者的代表性卵巢肿瘤样本，覆盖了浆液性肿瘤演化过程中的多个关键阶段，包括：边界性浆液性肿瘤（SBT，4位患者）；微乳头型SBT（SBT-MP，4位患者，属于中间态且具有更高癌变风险）；原发性低级别浆液性癌（LGSC-PT，3位患者）；转移性LGSC（LGSC-Met，来自3位LGSC-PT患者的配对转移灶，主要分布于网膜等远端区域）。所有样本均采用连续切片，在空间蛋白组平台分析特定细胞类型（上皮和基质）的蛋白表达谱，并通过GeoMxDSP平台对选定的特征区域（ROI）进行空间转录分析。通过比较不同病理阶段和组织区域间的表达差异，构建了空间演化轨迹，并识别了关键通路与潜在靶点。

主要发现

边界性肿瘤至低级别浆液性癌的空间演化路径

研究明确描绘了从SBT→SBT-MP→LGSC→转移灶的空间演化路径。尤其是在SBT-MP阶段，空间转录组数据显示，MAPK通路、c-MET及ERF、SRC等促迁移信号显著上调，为后续的恶性转化奠定了基础。空间表达模式揭示，从SBT到LGSC，肿瘤上皮区域逐步激活增殖与迁移基因簇，提示SBT-MP具有明显的“癌变中间体”特征。

癌细胞与基质细胞协同进化，构建跨区室的促迁移信号网络

在LGSC的进展过程中，空间转录组揭示了肿瘤上皮细胞与基质细胞之间动态联动变化，形成了协同的促迁移状态。上皮细胞显示了类神经特征基因（如NOVA2、SNCG、SLIT2）的激活，表明其获得了类神经迁移的功能；基质区域则显著富集与成纤维细胞活化相关的基因（如NNMT、MMP14、SPARC），提示形成了促进癌症发展的CAF表型。上皮与基质之间形成了多种互作配对（如FN1–整合素、MMP14–SDC1等），交织构建了促迁移信号网络，空间邻接区域的表达高度协同。该空间信号协作网络表明，LGSC的演化并非由癌细胞单独驱动，而是在肿瘤与基质之间长期协同作用的结果。

识别CDK4/6与FOLR1为可转化治疗靶点

结合空间表达趋势与多组学整合分析，本研究锁定了两个高表达的潜在治疗靶点：CDK6与FOLR1。在LGSC小鼠模型中，通过联合使用CDK4/6抑制剂milciclib与FOLR1抗体偶联药物mirvetuximabsoravtansine，研究显示显著抑制了肿瘤体积、腹水及远端转移。这一发现为临床提供了具有转化潜力的靶向组合方案，特别适用于目前缺乏有效治疗方案的LGSC患者。

总结

本研究借助GeoMxDSP空间转录组平台和空间蛋白检测技术，首次系统构建了从SBT至LGSC进展的多阶段空间图谱，揭示了微乳头结构在转化过程中的生物学意义，发现肿瘤与基质细胞通过空间协同演化形成显著的促迁移信号轴，并识别出可被药物靶向的关键分子，例如NOVA2、NNMT、FOLR1等。研究的成果不仅加深了对LGSC空间病理机制的理解，同时也为临床高危SBT病灶的精准识别与个性化治疗提供了全新的思路与分子依据，展现了尊龙凯时在领域内的领导优势。